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研究解开阿兹海默症蛋白质堆积之谜 睡眠不足也有关


2020-07-27

研究解开阿兹海默症蛋白质堆积之谜 睡眠不足也有关

世界卫生组织指出,失智症中常见的「阿兹海默症」,2010年全球超过3500万病患,到2030年增加近一倍,台湾部份据统计2012年失智症患者约17万人,预估2036年30万人,2056年62万人,那时你几岁?在听起来如此恐怖的叙述之下,众多科学家投入研究努力阻止灾情扩大,最近就有了多项新发现。

发现阿兹海默症嫌犯的始作俑者

堆积在脑部神经元周围的 β类澱粉蛋白被认为是阿兹海默症的嫌犯之一,加州大学圣地牙哥分校的研究者发现,製造出 β类澱粉蛋白的一种 BACE-1 酵素,会与一种叫做「前类澱粉蛋白质」产生连接,然后将前类澱粉蛋白质切段,因此若能将前类澱粉蛋白质与 BACE-1 分隔开,就可以阻止 β类澱粉蛋白产生。这项研究终于解开过往究竟是谁造成前类澱粉蛋白质被切段的谜题。

这项刊登在最新一期「神经元」期刊(Neuron)的研究,分别在人与老鼠的脑神经元与组织上完成了实验,他们发现,健康的脑部,前类澱粉蛋白质与 BACE-1 在产生时就保持隔离的状态,彼此无法产生互动,因此也就不会产生 β类澱粉蛋白。团队中的 Subhojit Roy 博士就比喻说,把它们分开,就像是让火柴碰不到火药,自然就不会爆炸。有了这层认识,就可以创造出阻止阿兹海默症的新视野。

研究解开阿兹海默症蛋白质堆积之谜 睡眠不足也有关找出方法(图左兇残的老师)以隔离前类澱粉蛋白质(APP,图中)与 BACE-1(图右),就不会产生 β类澱粉蛋白。(Photo Credit: University of California, San Diego School of Medicine)两个嫌犯各有其源头

虽然 Subhojit Roy 的研究解开了一个谜题,但并不代表一切答案,因为除了 β类澱粉蛋白会产生堆积,另一种 tau蛋白质也会。稍早的一份针对1269个样本 tau蛋白质的研究发现,几种基因跟它有所关连。华盛顿大学基因与神经学博士 Alison M. Goate 表示,她们测量脑脊液中的 tau蛋白质并确认几种基因与造成大量 tau蛋白质有关,而其中三种跟 β类澱粉蛋白没有关连。

至于基因 APOE,过去已经发现它与 β类澱粉蛋白有关,这次研究则发现它能同时影响两者,有助于解释基因对阿兹海默症有多大影响。另一方面,在她们研究的样本中,也发现了某些样本带有大量 β类澱粉蛋白,但是却没有发展出阿兹海默症,研究者没有确认其原因,但推论或许这跟 tau蛋白质不足有关。因此,tau蛋白质或可做为一种预测疾病发展的指标,当 tau蛋白质变多,人们就更可能罹患失智症。也可以藉此研发药物压低 tau蛋白质的量,从而阻止发病或延缓病情。这项研究刊登在「神经元」期刊。

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左上角是 tau蛋白质堆积造成的神经纤维纠结,右下角是 β类澱粉蛋白堆积造成的班块。(Photo Credit: Nigel Cairns, PhD)两个嫌犯合作成了兇手

另一项研究则对 β类澱粉蛋白与同样发生堆积情况的 tau蛋白做了近距离观察,发现原本认为互不相干的两个嫌犯,其实是共同造成了阿兹海默症。美国奥勒冈健康与科学大学(Oregon Health & Science University) Hemachandra Reddy博士的这项研究指出,当这两个产生交互作用时,会伤害神经元末端的突触,这将造成阿兹海默症病患认知功能崩解的后果。

这项刊载在「阿兹海默症」期刊(Journal of Alzheimer’s Disease)的研究,以死去的人类与老鼠患者脑部组织为目标,发现当两者交互作用愈频繁,阿兹海默症的病况愈严重。利用多重抗体观察,他们发现 β类澱粉蛋白与 tau蛋白质的複合体,阿兹海默症愈严重的,複合体愈多。相对于没有阿兹海默症的对照组,几乎没有複合体出现。他们下一步的研究则是找出 β类澱粉蛋白与 tau蛋白质产生互动的所在,以及抑止他们接触的方法。

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本图模拟两个嫌犯组成複合体联手犯案。(Photo Credit: Wikimedia Commons)脑部免疫细胞被兇手放倒

一百多年的阿兹海默医师在发现阿兹海默症时,就已经发现 β类澱粉蛋白等堆积而成的斑被脑部的免疫细胞─微胶质细胞包围着,但一百多年来都不清楚是怎幺回事,以及微胶质细胞为何没有发挥它脑部清道夫的作用。德国医师 Grietje Krabbe 等人指出,这些围绕着斑块的微胶质细胞未能发挥它两种主要的作用,一种是移除无用的细胞碎片或有害的组织,另一种是快速处理病变的能力。

目前研究者还不清楚微胶质细胞失去作用的其他影响,不过确定这是在阿兹海默症发展早期就受到 β类澱粉蛋白影响的结果,透过 β类澱粉蛋白抗体可以逆转这个机制、从而降低 β类澱粉蛋白的影响,就是明证。也就是说,如果能找到有效操控微胶质细胞让它保持作用,就可以阻止阿兹海默症发生。

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褐色小点就是微胶质细胞,围绕着红色的 β类澱粉蛋白。(Photo Credit:Frank Heppner/ Copyright: Charité)Sleep, Sleep, Sleep……

看完以上这些,你可能会觉得「很重要,但跟我关係不大」,那幺接下来这项研究就很有关係了。同样是华盛顿大学医学院的研究指出,睡眠不足的人会有阿兹海默症的早期症状,但还不会有记忆丧失或认知功能衰退的状况发生。这项刊载于「美国医学会神经病学期刊」(JAMA Neurology)的研究,证实了之前睡眠不足与脑中斑块堆积的关连。

这项研究找来145位45至75岁的志愿人士,并且先检验了他们的脊髓液,发现其中有32位处于阿兹海默症的潜伏期,还没有明显症状。接着让这些人在睡眠时手腕上带着感测器,以纪录他们睡眠过程中翻身等动作,做为判断睡眠效率的资料依据。实验结果显示,32位处于阿兹海默症潜伏期的人睡眠效率为80.4%,其余人较好,为83.7%;虽然他们躺在床上的时间相同,但前者真正睡眠的时间较少,打瞌睡的次数也较多。

研究的资深主笔 David M. Holtzman 医师说,这种关连性提供了一种简单侦测阿兹海默症的病理学基础,同时,可以用这项指标来判断针对带有阿兹海默症迹象的病患,施以改变睡眠状况的治疗是否成功。

首席主笔人 Yo-El Ju 医师说,效率低于75%的人,罹患阿兹海默症的机率比正常睡眠者高出五倍。她们将继续验证先前那些研究的一个有点吓人的假设是否为真:睡眠不足与脑中斑块堆积的关连是双向的:斑块堆积会影响睡眠,睡眠不足会助长堆积。

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华沙睡觉的男人。(Photo Credit: Wikimedia Commons)

(Opening Photo Credits: Wikimedia Commons)

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